Manuel Belgrano presentaba una hidropesía severa, enfermedad que se presenta como la acumulación de liquido en los tejidos. Generalmente esta enfermedad esta asociada a otros males que afectan al corazón, riñones o el aparato digestivo. Es acumulación de líquidos, mayormente, en la zona del vientre, aunque puede también darse en otras áreas (como cuello, brazos, muñecas). Puede ser motivado por tumores del intestino o tuberculosis. Desde su lecho de muerte fue transladado hacia el Convento de Santo Domingo donde fue sepultado en un atrio.
Fue en Buenos Aires, Argentina, el día 20 de junio de 1820, sumido en una inmensa pobreza. Se encontraba en su casa paterna (actualmente en la Av. Belgrano nº 430).
Sus restos fueron exhumados el 4 de septiembre de 1902, por petición del por entonces presidente Julio Argentino Roca. Los restos fueron depositados en una urna ubicada en el monumento erigido en el mismo atrio del Convento de Santo Domingo.
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